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仿生矿化铁蛋白用于实体肿瘤靶向递送研究取得新进展

       在癌症治疗方面,治疗效果不佳的一个主要原因是药物的靶向的效率较低,难以在肿瘤部位获得高浓度的治疗药物,导致不能杀死癌细胞。近年来,在医学研究中开发了许多用于治疗癌症的纳米材料和新型靶向策略,以选择性地增加药物在肿瘤中的浓度,但纳米药物一般是由生物相容性较差的外源性材料(如纳米硅、纳米金和碳纳米管)所组成的,从而有安全性问题,导致临床转化有限。在这一问题的推动下,内源性生物材料的药物传递系统设计工作发展了起来,这种策略不但能够克服生物相容性的限制,而且还可以利用内源性功能和细胞相互作用来满足设计目标的机会。
       中科院过程工程研究所Wei Wei联合深圳市第二人民医院神经外科深圳大学第一附属医院的Xiaojun Wang等发表在
Advanced Materials上的最新研究“Shielding Ferritin with a Biomineralized Shell Enables Efficient Modulation of Tumor Microenvironment and Targeted Delivery of Diverse Therapeutic Agents”,报道了利用仿生矿化策略使铁蛋白表面生长出磷酸钙外壳(图1),借助“隐形”作用避免了肝脏过表达铁蛋白受体产生的截留效应,提高了实体肿瘤的靶向能力。该体系还可以协同调控实体肿瘤内微环境,并可按需装载不同种类的抗肿瘤药物,在多种小鼠模型上显著提高了治疗效果。
       通过CD20抗原沉降“靶上”问题的例子,以及已知的肝脏中CD71的表达情况,该团队推测非肿瘤特异性CD71的表达可能会大大降低其给药效率,从而限制其进一步的临床应用。为此,该团队通过荧光染色证实了CD71在肝脏和各种类型肿瘤(宫颈癌、乳腺癌和胃癌)组织中的表达程度,且CD71非特异性表达会带来肝脏的截留效应,降低铁蛋白向实体肿瘤的富集,进而限制了临床应用。为了解决上述难题,上述人员合理设计了一种生物矿化技术,使用磷酸钙(CaP)外壳包裹Fn,这样可以通过减少Fn在肝脏中的截取,同时在酸性肿瘤中再次暴露Fn,从而提高输送性能。当Fn@CaP到达实体肿瘤后,肿瘤细胞代谢产生的乳酸使得CaP外壳溶解,这个过程会消耗H+,进而有效改善肿瘤酸性微环境。其次,酸性微环境的改善可以促进M2型巨噬细胞向M1型极化,且CaP外壳溶解产生的Ca2+还可以进一步促进肿瘤的钙化,进一步达到杀死肿瘤的效果。除了上述功能,Fn@CaP载体还可以按需装载不同的抗肿瘤药物。例如,Fn的特殊内腔可以装载化疗药物三价砷,在患者来源的异种移植瘤(PDX)模型中有效抑制肿瘤的生长。而且,CaP外壳可通过配位方式高效负载光敏剂吲哚菁绿(ICG),借助化疗和光热治疗的联合,在PDX模型中完全抑制难治型肿瘤的生长。
       这项工作在开发用于临床和生物应用的纳米材料的探索中提供了一个有力的例证,应广泛地探索生物矿化封装纳米材料方法的实用性这一策略。例如,可以对OMV(一种细菌外膜囊泡,含有各种内源性免疫刺激成分)进行生物矿化,以减少抗体依赖性清除和高毒性,从而安全有效地输送到肿瘤组织。此外,矿化后的CaP壳的独特性质,在抗肿瘤治疗的应用之外,也可以应用于非肿瘤治疗。

(AMSC &  QYIM D. J. Li 编报)

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