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原位神经-肿瘤信号阻断纳米系统

       癌症的发展被认为是肿瘤细胞与其周围环境不断相互作用的结果。越来越多的证据表明,在中枢和周围肿瘤中,神经元构成了一种重要的非肿瘤细胞类型。神经-肿瘤之间的窜扰暗示着两者都分泌有利于它们快速生长的因子,使肿瘤-神经相互作用成为一个互惠的过程。事实上,肿瘤可以通过分泌神经生长因子和轴突引导分子(如NGF、BDNF或FGF)来促进其环境中新神经的形成;神经发生的作用将通过旁分泌信号(如多巴胺、血清素和速激肽)和直接电化学通信(如Ca2+、Na+、H+)控制恶性肿瘤的生长和转移。因此,准确地理解这一交互系统的运作方式将为癌症的治疗干预提供新的见解。
      近期,华东师范大学、复旦大学等机构的研究人员在《Advanced Materials》上发表了一篇名为“
Blocking Cancer–Nerve Crosstalk for Treatment of Metastatic Bone Cancer Pain”的文章,文中应用Mg/Al层状双氢氧化物纳米壳(Mg/Al-LDH)内部装载拮抗药AZ-23、外部装饰阿仑膦酸钠(ALD),提出了一种神经-肿瘤窜扰阻断,用于转移性骨癌的疼痛治疗方法。药物进入目标靶点后,引起疼痛的H+被LDH迅速消除,神经发生被拮抗剂AZ-23抑制。所有这些作用导致神经元兴奋性下降和疼痛减轻。作为正反馈,神经元兴奋性的降低直接降低了神经对肿瘤的作用,并以Ca2+依赖的方式通过特定的细胞周期事件显著抑制肿瘤的生长,为从神经角度制定治疗策略以有效治疗癌症和癌症相关症状提供了巨大的可能性。
肿瘤微环境中过多的H+是形成癌痛的主要因素,通过H+的刺激,可以瞬间激活感觉神经元,进而向大脑传递疼痛信号。因此,如何有效中和过多H+十分关键。在此篇文章中,研究人员在药物中应用的Mg/Al LDH,无论是在不同pH溶液的浸泡实验中、构建的MDA-MB-231细胞与DRG神经元共培养体系内,还是在骨转移模型中,LAD都能有效清除H+,避免肿瘤疼痛信号诱发的神经兴奋。并且LDH中的Mg2+通过影响骨组织碱性磷酸酶(ALP)来促进骨生成,具有促进骨分化的积极作用,可以保护骨免受进一步损伤;而Al3+为ALD提供了活性对接中心,ALD磷酸中的氧攻击Lewis 酸性中心,形成Al-O-P配位键与Al3+-ALD螯合,进而精准靶向骨癌位点。实验证明LAD在中性pH血流中循环时可以保持完整,然后有效靶向入骨,进入酸性骨-肿瘤环境后迅速坍缩,就地清除H+,释放AZ-23,最大限度地减少药物的脱靶释放。研究采用MDA-MB-231细胞进行典型的MTT试验(一种检测细胞存活和生长的方法),证实LDH酸解释放AZ-23,阻断了NGF/TrkA通路,抑制神经生长和存活,从而干预神经增生。有效抑制肿瘤增殖。在构建小鼠骨转移模型中,通过von frey测试(动物疼痛测试)、动物步态分析进一步证明,经LAD治疗后骨转移模型小鼠的疼痛减轻,在分子水平上研究LAD对骨癌疼痛的影响LAD显著抑制降钙素基因相关肽的表达,表明LAD在骨癌疼痛缓解方面具有积极作用。
      研究人员构建了一种原位神经-肿瘤信号阻断纳米系统,可有效治疗骨癌疼痛。在纳米系统中,构建的LAD可以靶向骨肿瘤部位,通过消耗过量的H+来阻止H+引起的神经激活产生疼痛,通过释放AZ-23来阻断NGF/TrkA通路,抑制感觉神经发育不良和肿瘤增殖,这项工作提供了第一个通过调节肿瘤神经信号来治疗癌症的案例,将启发多学科研究者关注肿瘤-神经窜扰治疗肿瘤及伴发神经病理性疾病。(AMSC & JY HE 编报)


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